第257章 时代丰碑“立普妥”的仿制
作为时代丰碑
立普妥年销售达百亿的次数是7次！
自2004年销售上百亿美元后，连续7年销售均超过百亿，分别是2004年109亿美元、2005年122亿美元、2006年129亿美元、2007年127亿美元、2008年124亿美元、2009年114亿美元、2010年107亿美元。
不过.....
2013年立普妥销售仅23.15亿美元，跌出了全球畅销药top25榜单。
原因是什么？
其专利在国外早已到期，仿制药上市后，辉瑞立普妥2012年的销量与2011年相比巨幅下降58%。。
2011年11月30日印度兰伯西公司的仿制药获第一个批准，并获得180天的市场独占权。
2012年5月29日，山德士、梯瓦、迈兰三家获fda批准。
雷迪博士于2012年7月17日获批。
而kudcoireland公司于2013年4月5日获批。
受仿制药的侵蚀，目前销售难以再现以往辉煌。
当然，也不仅仅是仿制药的原因，还有一点重要原因是医药界“流氓头子”下手太黑了。
2004年9月，印度ranbaxy公司提起旨在撤销辉瑞两个关于立普妥美国专利(us4681893和us5273995)的法律诉讼，并试绕过这两个专利仿制立普妥。
us4681893是保护分子结构在内的一类化合物;us5273995是保护阿伐他汀钙的对映异构体。他们是立普妥的两个关键专利。
印度ranbaxy直接无视了两项专利，可是让当时的灰瑞吃了一个大亏。
不过，不可否认的是，立普妥的历史地位确实无法动摇。
1999年的时候，这个药品荣获了prixgalien奖。
不要小看这个成就，prixgalien(盖伦奖)可是享有药学界诺贝尔奖的美誉，是制药和生物医疗行业的最高荣誉之一。
然而，当初为了应对专利到期的危机，灰瑞业挣扎过。
为防止立普妥专利到期后产生的巨大冲击，灰瑞做了几手准备。
首先于2004年从fda获得立普妥和苯磺酸氨氯地平的复方制剂caduet的批准，截止2013年底caduet为公司获得了37.65亿美元。
但是2013年开始陆续有墨撒东、迈兰及雷迪博士纷纷推出各自含阿托伐他汀钙的复方制剂，这条好运的路走到了头。
2009年灰瑞发起对惠氏的收购，惠氏的“重磅炸弹”依那西普，被看作是最具潜力弥补立普妥下滑的重大机遇之一。这款抗癌药依那西普属于可溶性tnfa受体融合蛋白，截止2013年底，为辉瑞带来148.29亿美元。
作为拥有150多年历史的以研发为基础的跨国制药公司。
灰瑞公司为人类及动物的健康发现、开发、生产和推广各种领先的处方药以及许多世界最驰名的消费产品作出了不小的贡献。
如今的新灰瑞是由灰瑞和法玛西亚公司携手创立的一家拥有空前规模、广泛的产品治疗领域和产品系列的全球药业巨擘。
主要包括三个业务领域:医药保健、动物保健、以及消费者保健品。公司的创新产品行销全球150多个国家和地区。
1989年美国灰瑞公司与连大制药厂合资建成了大型现代化制药企业连大灰瑞制药有限公司，其投资规模居国内同类合资制药企业的前列。
2003年4月，新灰瑞在中国的组织架构也已完成。
目前，辉瑞在华夏上市了40多种创新医药产品，这些相互补充的产品组合在心血管科、内分泌科、神经科、感染性疾病、关节炎和炎症、泌尿科、眼科和肿瘤科治疗领域占据主导地位。
唯独薄弱的生物制药领域，一直没有找到合适的入场时机。
林国豪看完了苏沐给的资料。
理清了一点思绪，面对这个国际巨头给出的压力，到不像之前那样紧张。
“这么说，灰瑞现在也算是在给自己找新的道路了？你说......趁着这个机会，我们能不能反将一军？”
一向以稳健示人的林国豪竟然说出这样的话，苏沐有点怀疑自己是不是听错了。
林国豪似乎并没有异常的自觉，他摩挲着下巴，继续说道：“立普妥在华专利到期......怕是没有比这个更好的机会了。”
“你说，我们如果仿制成功了这个新药，对方会怎样？”
这个问题，苏沐不是没考虑过，但他很惊讶，这话竟然是从林国豪口中听到。
抬头的那一刹那，林国豪就看到了苏沐异样的目光。
“我说的不对？”
苏沐摇头，说道：“很对！但这可不像你会说出的话，”
“我也会进步的好吗？”
“进步的有点太快了！”
调侃几句后，苏沐也严肃起来。
“仿制立普妥，技术难度上并不大，剩下四五个月的时间，勉强能来得及。”
“如今我们虽然避其锋芒，把亿苗市场让给了gsk和灰瑞，但是很难保证他们不会再找我们麻烦。”
“尤其是gsk，那个乔治可不太友好！”
苏沐之前以为，灰瑞的野心在其庞杂的业务压力下，并不能支撑其远大的目标。
但是，突然之间宣布裁员消息，甚至开始裁撤欧美市场的工厂，这样异常的举动，让苏沐察觉到了一丝不同寻常。
这个医药界的庞然大物，也许试图开始转移发展重心了。
很不幸，如果真如他所猜想，被对方盯上的西林药业很可能会被第一个献祭。
如今这个局面，如果真的按照林国豪的想法去做，说不定是一条出路，起码能够防患于未然。
林国豪点头，说道:“'gsk因为贿赂事件，至今没有恢复元气，就算是想要掀起风浪有没有那么容易。”
“但是灰瑞实力雄厚，我们还是应该把重心放在它身上。”
说这里，林国豪停顿了一下，看向苏沐的目光有些别样的意味：“所以……立普妥仿制工艺……”
苏沐一愣，感情在这里等着自己呢？
“你还真是看得起我，你就那么确定我能办到？”
“你可是苏沐，你都不行，哪可就没人能行了！”
对于这种莫名的期待，苏沐是真不想要接受。
但是，这件事确实值得去做。
“给我一点时间，我尽可能给出一个合格的方案。”苏沐没有把话说满，但是却也没有说不能。
很不凑巧，他确实曾经对这个药物有一定的研究。
有潜力的药物，总是被大多数人觊觎，曾经的苏沐也不例外。
立普妥，适用于原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症患者，可治疗总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白b升高和甘油三酯升高。
在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如ldl血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。
对于冠心病或冠心病等危证（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者.......
阿托伐他汀钙适用于降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。
苏沐曾今专门研究过，立普妥为什么能够后来居上，成为最成功的mee-too药？
他得出的结论是：
首先来自于药物设计者天才的设计思路。
在洛伐他汀联苯的基础上设计出了以吡咯环为中心，连接三个苯环的中心结构，使其具有极强的脂溶性，因此进入肝细胞的速率大大快于其他他汀类药物。
而且其代谢产物具有和母体相似甚至更强的活性，使得其半衰期长达20-30小时，打破了起效快作用时间短的一般药物作用特点。
其次开发消旋体还是单一异构体决策正确以及成功的合成工艺开发。
sandoz公司在开发氟伐他汀时最终选择了工艺较为容易成本较低的消旋体，而parke-davis公司（华纳-兰伯特分公司，后被灰瑞收购）在面对同样选择时却做出了相反的、也是制胜的决定。
他们的理由有......
其一是天然来源的他汀是光学纯的单一异构体，如果用消旋体，患者机体则不得不处置50%无效的劣映体，fda可能会拒绝批准。
其二是已有同类产品上市，只有活性更高的单一异构体才有后发优势。
伟大的产品背后都有很多传奇的故事，苏沐深以为然，对于故事得到的启发，能帮助他在这次这个挑战过程中更好的度过难关。
苏沐根据以往的研究经历，快速的完善着自己的方案。
灰瑞公司自1996年至2005年在华夏国共申请了30多件专利，从专利内容来看，主要保护的是阿托伐他汀中间体、晶型和组合物。
设计方案的时候，还得把侵权因素考虑到位。
首先是晶型专利。
药物晶型不同，可能具有不同的生物利用度、溶解度、熔点、化学物理稳定性等，影响药物的安全性、有效性。
药物晶型专利在创新药和仿制药开发中都极为重要，原研企业可以延长基础专利保护期，仿制药企业可以绕开原研药企的专利壁垒，形成自己的知识产权。
阿托伐他汀国内晶型专利主要是由国外企业所申请，所占比重约76%。
说明什么？说明外资比咱们精明，懂得先下手为强。
国外企业的专利布局密集时期是在2001年至2006年，这段时期主要的申请人是灰瑞公司。
辉瑞公司最早在1996年开始申请阿托伐他汀
晶型专利，所保护的晶型有阿托伐他汀半钙i、ii、iv型结晶形式，以及iii型结晶形式，到2002年的时候发展到xix型（第19种）结晶形式。
2004年又保护了游离酸a、b型结晶形式。
中国企业在2010年左右才开始对晶型专利进行布局，也就喝个汤而已。
不过，目前大部分晶型专利是失效状态，有效状态专利只有2件这对于苏沐来说是个好消息。
第二个，要规避的就是方法专利。
药物方法专利主要是指药物的制备方法，分析/检测方法等技术的专利。
他汀类药物一直是原料药和仿制药企业觊觎的对象，在立普妥专利陆续到期后，我国原料药和中间体的出口量呈现爆发式增长。
另外，由于国产原料中间体技术的逐步成熟，国内申报变得火热，国内各大主流厂家及企业进行报批。
与之相对应的是，灰瑞公司的专利到期之后，方法类的专利申请也开始增多。
1999年至2006年这个阶段内的方法类专利主要是国外企业申请，以辉瑞公司为主。2007年以后国外企业很少再有专利申请。
国内企业从2006年起陆续在方法专利上进行布局，也相对较晚。
阿托伐他汀方法专利布局方向主要体现在三个方面，一个是原料药阿托伐他汀的制备方法，另一个是中间体的制备方法，其他还有少量的分析检测方法。
中间体制备方法专利占53%，原料药制备方法占43%，分析检测方法占4%。
第三个要注意的点是制剂专利。
不同的制剂会对药物的生物利用度、溶解速度、药代动力学产生影响，所以阿托伐他汀的不同制剂也是本领域研究的热点。
国内阿托伐他汀制剂专利布局方向主要是片剂和胶囊剂，以及少量的混悬剂、颗粒剂、丸剂、纤维膜制剂等。
所保护的技术以组分配比和制备工艺，改善制剂稳定性、溶出度、崩解性等为主。
目前专利寿命最长的是力奇制药公司申请于2003年的cn100372529c，通过将药物剂型贮存在惰性气氛中从而使药物剂型的稳定性优于和/或等于包含结晶性活性物质的药物剂型的稳定性。
片剂方面，时药集团对崩解剂的选择、用法和用量进行改善，得到可以快速崩解的阿托伐他汀钙片剂。
胶囊剂方面，目前只有1件授权专利，也是时药集团的cn100450471c在软胶囊壳中加入抗氧剂解决软胶囊壳含水量影响崩解时限的问题。
第四个就是组合物/复方制剂专利
他汀类组合物/复方制剂专利的研究趋势是将不同作用机制的调血脂药制成复方制剂，从而使降脂作用更加全面，同时还可发挥协同作用，增强疗效，减少毒副作用。
如他汀类与胆固醇吸收抑制剂分别影响胆固醇的合成和吸收，合用可治疗高血脂症，可以产生良好的协同作用，且不增加他汀类药物的的不良反应。
他汀类与贝特类药物联用，可使甘油三酯降低，适合混合型血脂异常的患者。
“目前，他汀类产品基本主导降血脂药物市场，但他汀类复方产品并未在市场上大幅出现，所以开发他汀类药物-非他汀类药物的复方制剂成为研发的新热点，这倒是一个机会。”
苏沐结合眼前能够查到的资料文献和自己的记忆，若有所思：如果能够利用好组合物/复方制剂的市场空缺的机会，说不定能取得更大的成果。
目前，国内阿托伐他汀组合物/复方制剂专利布局方向主要分布在阿托伐他汀与氨氯地平、阿托伐他汀与胆固醇抑制剂、阿托伐他汀与贝特类、阿托伐他汀与烟酸类等等。
但是，除了这些，还有一项pcsk9抑制剂是目前研究较为热门的降脂类新药，该类专利大多处于实审状态。
“也许可以考虑把目标放在pcsk9抑制剂与阿托伐他汀的组合上.......”
他汀类药物与pcsk9抑制剂联合应用可以治疗严重血脂异常尤其是家族性高胆固醇血症，可较任何单一的药物治疗的低密度脂蛋白胆固醇水平大幅度下降。
恰好，张博似乎之前有研究过洛伐他汀与pcsk9抑制剂联合的试验........